重症监护病房（ICU）的病人，无论是儿童还是成人，接受益生菌治疗已经变得越发普遍。通常，患者们在家中就开始服用益生菌以缓解由抗生素引起的腹泻。最近，在ICU中积极主动地使用益生菌也引起了人们的兴趣。加拿大的一项大型多中心临床试验正在测试益生菌是否可以预防ICU中成年患者与呼吸机相关的肺炎。
　　但近日发表在Nature Medicine上的一项合作研究似乎表明在ICU中使用益生菌需要谨慎。在一小部分病例中，益生菌制剂中的活菌可能导致血液感染。
　　这项研究始于波士顿儿童医院感染预防和控制小组开始注意到ICU内由乳酸菌引起的菌血症病例。感染预防和控制小组的医学主任Thomas Sandora博士和小儿传染病医生Kelly Flett博士对这种疾病的发生率感到震惊：从2009年至2014年，ICU中服用益生菌的患者患菌血症的比例为1.1％。因此，他们决定进行病例对照研究。
　　Sandora和Flett将6例在ICU中患菌血症的患者与在ICU中服用益生菌但未患菌血症的16位患者进行了比较。他们根据两组患者的潜在疾病类型以及服用益生菌的时长相匹配。
　　Flett说：“我们想看看是否存在可以在临床上确定的因素，这样我们就可以提供在ICU中使用益生菌的建议，但是并没有发现明确的风险因素。”
　　Sandora说：“从先前的研究中我们知道，某些患者因益生菌感染的风险较高，通常是那些免疫系统受损或肠道有问题而使益生菌进入血液的患者。但是这些患者没有任何此类风险因素。唯一的风险因素是ICU里的危重病人。”
　　这就引出了研究的下一个阶段：基因组研究。麻醉、重症监护和疼痛医学系的Gregory Priebe和博士后研究员Christina Merakou通过医院的小儿麻醉和重症监护项目中的感染预防转化研究，与其他研究人员开展合作。他们通过全基因组测序技术证明，患者血液中的细菌与益生菌胶囊中的细菌几乎完美匹配：一种名为鼠李糖乳杆菌GG（简称LGG）的菌株。
　　Priebe解释说：“由于许多乳酸杆菌属都定植于胃肠道中，因此需要通过全基因组测序中进行高精度区分。其他的细菌指纹识别法（例如脉冲场凝胶电泳）不能提供足够高的区分度来确保两个菌株真正匹配。”
　　测序结果与在医院传染病诊断实验室获得的鉴定结果相符。
　　该实验室的负责人Alexander McAdam博士说：“我们在MALDI-TOF质谱仪上使用一个研究数据库来匹配从患者身上提取的细菌和益生菌胶囊中的细菌。”

　　Gregory Priebe, Christina Merakou, Alexander McAdam和Tom Sandora.
图片来源: Michael Goderre/波士顿儿童医院

　　该研究团队随后通过与以色列理工学院的Roy Kishony博士和Idan Yelin博士合作，每次分析细菌DNA的一个碱基，比较从感染的血液和益生菌胶囊中分离出的多种LGG。
　　已经从事该项目三年的Merakou说：“没有人这样挨个碱基地检查。我们想要确定，细菌是否发生了新的变化，从而使它们能力更强，能在血液中更好地生存。这项技术让我们能够深入探索，看看到底发生了什么。”
　　Yelin补充说：“我们可以确定细菌的起源，并推断出细菌从胶囊传播到血液中，同时确定作用于这些益生菌的进化压力在宿主体内的足迹。”
　　研究人员在细菌基因组中发现了11个不同的位置。他们还发现，益生菌中的一些LGG一旦在病人的胃肠道中形成，就会产生一种新的变异，使它们产生耐药性。
　　Merakou说：“我们发现了一个影响抗生素利福平与细菌结合确切位置的突变。带有这种突变的细菌会产生耐药性。” McAdam实验室中的测试表明，这些细菌对利福平有耐药性，但对其他抗生素没有。
　　在不同批次的益生菌中，有些突变明显来自LGG，但另一些突变只在患者血液中发现，表明它们可能帮助细菌进入或存活在血液中。
　　Kishony说：“这些细菌的历史写在基因组中，它们如何进入血液、选择压力是如何作用于它们的、它们曾经在哪里以及它们将要去哪里。这就像一个侦探过程。大部分发现来自于基因组数据与患者临床数据（例如他们正在接受的抗生素）交叉使用。”
　　基于这些证据，研究团队怀疑细菌是从胃肠道进入血液的，但也有可能是通过患者的中心静脉导管进入的。六名患者中有五名使用了中心静脉导管。
　　Priebe解释说：“护士必须打开胶囊并通过喂食管给药。细菌可能会污染中心静脉导管，并通过导管进入血液。”

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-019-0626-9